Conozca cómo se descubrió la enfermedad de Alzheimer, y la búsqueda de la causa de esta enfermedad cerebral y el futuro del tratamiento de Alzheimer.
Cuando Alois Alzheimer conoció a Auguste Deter en 1901, no podía haber sospechado que la triste historia de esta paciente convertiría su nombre en una palabra familiar en todo el mundo. El Dr. Alzheimer era un joven psiquiatra de unos 30 años, un médico diligente y comprometido con lograr una comprensión de la relación entre las enfermedades cerebrales y las enfermedades mentales. Tras la muerte de su esposa a principios de ese año, se había sumergido en su trabajo clínico, atendiendo a pacientes psiquiátricos en el hospital comunitario para pacientes con enfermedades mentales y pacientes epilépticos en Frankfurt, Alemania.
Auguste Deter (de quien aprenderemos y nos referiremos como “Auguste D”) tenía solo 50 años cuando su esposo notó que sus problemas de memoria aumentaban. Pronto se volvió más temerosa, paranoica y agresiva, por lo que fue necesario ingresarla en el hospital psiquiátrico a los 51 años. Permaneció internada allí hasta su muerte en 1906, aunque para entonces ya no estaba bajo el cuidado del Dr. Alzheimer. Para esa fecha ya se había traslado a ocupar un cargo de investigador en el hospital de Múnich bajo la dirección del Dr. Emil Kraepelin, uno de los psiquiatras más influyentes de su época.
El Dr. Emil Sioli, exjefe del Dr. Alzheimer en Frankfurt, le informó de la muerte de su expaciente. Él envió tejido cerebral de la Sra. Deter al Dr. Alzheimer, quien lo examinó microscópicamente usando nuevas tinciones que revelaron la presencia de lo que ahora llamamos placas amiloides y ovillos neurofibrilares. Aunque parezca extraño ahora, la presentación inicial del Dr. Alzheimer en 1906 vinculando esta patología cerebral específica con un síndrome clínico fue recibida con poco entusiasmo por sus compañeros.
El Dr. Alzheimer publicó más tarde sus descripciones de varios pacientes similares en 1909 y el Dr. Kraepelin incluyó el caso de la Sra. Deter en la edición de 1910 de su libro de texto de psiquiatría ampliamente respetado. Fue Kraepelin quien nombró a esta demencia en honor de su colega subordinado.
Auguste Deter no era una anciana al inicio de su enfermedad y, por lo tanto, la enfermedad de Alzheimer (EA, por sus siglas) se la consideró como una "demencia presenil" para distinguirla de la ya conocida "demencia senil" que se cree que es el resultado de la enfermedad vascular relacionada con el envejecimiento. Sin embargo, una investigación adicional mostró que había placas y ovillos en el cerebro de la mayoría de los adultos mayores con síntomas de demencia.
A finales de la década de 1960, los psiquiatras británicos Tomlinson y Roth describieron la importancia de estas placas en los adultos mayores, y en 1970 el Dr. Roth cuestionó la importancia asociada al criterio de la edad que distinguía la EA de la "demencia senil de tipo Alzheimer".
El neurólogo estadounidense Robert Katzman sugirió en 1976 que deberíamos eliminar la distinción de edad que separaba la demencia presenil de la demencia senil del tipo Alzheimer y, a principios de la década de 1980, la EA era ampliamente reconocida como la causa más común de demencia en adultos mayores.
La búsqueda de las causas de la EA comenzó con el Dr. Alzheimer y continúa hoy con todo vigor. A finales de la década de 1970, los investigadores describieron una "hipótesis colinérgica" de la EA. Esta teoría atribuyó los síntomas de la EA a un déficit del neurotransmisor llamado acetilcolina, un mensajero químico menor que es esencial para el funcionamiento adecuado de la memoria. Esta teoría impulsó las pruebas de medicamentos que aumentaban los niveles cerebrales de acetilcolina, ya fuera aumentando su producción o bloqueando su destrucción. Una clase de estos medicamentos experimentales, los inhibidores de la colinesterasa, fue aprobada por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) y sigue siendo de uso común en la actualidad. Donepezilo, rivastigmina y galantamina son ejemplos de inhibidores de la colinesterasa.
Podemos agradecer a la hipótesis colinérgica por proporcionarnos medicamentos que tienen efectos reductores de síntomas leves. Desafortunadamente, esta clase de medicamentos no tiene un efecto eficaz sobre la progresión de la enfermedad. Los investigadores ahora consideran que los cambios en el sistema colinérgico son posteriores a los mecanismos más básicos de la enfermedad.
Se cree que la memantina, el otro medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de la EA, actúa de manera diferente, al estabilizar el funcionamiento del sistema de glutamato. Al igual que los inhibidores de la colinesterasa, la memantina es un medicamento que alivia los síntomas, en lugar de modificar la enfermedad.
En 1984, la identificación de la proteína beta-amiloide en los vasos sanguíneos de pacientes con síndrome de Down y EA sugirió que el cromosoma 21 (presente en una copia adicional en personas con síndrome de Down) podría contener pistas para comprender la patología de la EA.
Esto resultó ser cierto cuando en 1987 se identificó la beta amiloide como un componente importante de las placas seniles y se vinculó a un gen localizado en el cromosoma 21. Poco después, a principios de la década de 1990, se descubrieron mutaciones que generaban la producción excesiva de proteína beta-amiloide con la EA, esto añadió evidencia en lo que se convirtió en la hipótesis de la "cascada amiloide", que es la teoría de que la patología de la EA es el resultado de la acumulación de placas amiloides en el cerebro que conducen a una respuesta inflamatoria y a la destrucción de las células cerebrales. Estas mutaciones, cada una a su manera, elevaron los niveles de beta amiloide y aumentaron el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer clínica.
Gran parte, pero no toda, del esfuerzo de investigación internacional en la EA en los últimos años ha sido impulsado por la hipótesis de la cascada amiloide. Sin embargo, las teorías en competencia o complementarias también han instado a considerar la importancia de las anomalías de la proteína tau, que conducen a la formación de ovillos neurofibrilares (las fibras retorcidas insolubles que se encuentran dentro de las células del cerebro). La proteína tau forma parte de una estructura llamada microtúbulo, que ayuda a transportar nutrientes y otras sustancias importantes de una parte de la célula nerviosa a otra. En la enfermedad de Alzheimer, sin embargo, la proteína tau es anormal y las estructuras de los microtúbulos colapsan.
Los cambios patológicos en la proteína tau, como señalan los partidarios de la teoría tau, son muy paralelos a los cambios clínicos que ocurren más tarde en la EA.
Otros investigadores se han centrado en la importancia de los factores del estilo de vida, los cambios en la barrera hematoencefálica, el metabolismo inadecuado de metales como el cobre, el hierro o el zinc, la inflamación sistémica o las infecciones inductoras de inflamación con bacterias u hongos como vías potenciales para el desarrollo de EA.
En 2011, la investigación sobre la detección clínica y el tratamiento de la EA dio un gran paso hacia adelante cuando un comité mixto de expertos revisó estudios anteriores y llegó a una conclusión innovadora.
En base a décadas de evidencia con biomarcadores y de neuroimagen, los expertos de este comité recomendaron que redefiniéramos lo que consideramos EA. Ya no debe considerarse simplemente como un síndrome clínico de demencia, sino como un proceso patológico que se desarrolla en una enfermedad clínica a lo largo de décadas.
Antes de que el deterioro cognitivo robe la independencia de una persona, la enfermedad debe “cocerse” lentamente durante una fase clínica inicial asintomática que puede persistir durante años. Durante este período, la acumulación de amiloide se puede demostrar utilizando técnicas avanzadas de neuroimagen o con el examen del líquido cefalorraquídeo.
En este nuevo modelo de la EA, los síntomas comienzan a aparecer durante la segunda etapa, levemente sintomática, previa a la demencia, que se la denomina deterioro cognitivo leve o trastorno neurocognitivo leve. Durante esta fase de la EA, la patología continúa progresando, pero los síntomas clínicos siguen siendo limitados. El desempeño de tareas más complejas se ve afectado, pero se conserva la independencia general.
Solo en la tercera fase de la EA, la fase de demencia (ahora llamada "trastorno neurocognitivo mayor") vemos los cambios característicos que destruyen la independencia en el funcionamiento cognitivo y conductual.
Este replanteamiento de la naturaleza de la EA, enfocándose en su patología más que en sus síntomas, ha nutrido la investigación hacia técnicas para la detección más temprana y ha impulsado la idea de que la intervención en las primeras etapas de la EA, incluso antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad, puede ofrecer más esperanza que los esfuerzos para revertir los efectos destructivos de la tercera etapa de la enfermedad.
Además, el reconocimiento de la fase presintomática de la EA estimula una mayor atención a las intervenciones preventivas, como el manejo de enfermedades médicas crónicas que afectan la salud del cerebro, el cuidado de la nutrición saludable para el cerebro, el aumento de la actividad aeróbica, el sueño restaurador y otras intervenciones del estilo de vida saludable para el cerebro.
Aunque el número de personas con EA sigue aumentando cada día, nuestro momento proyecta una era más brillante en la historia de la EA y otras demencias. Actualmente se están probando más de cien medicamentos nuevos y se están explorando muchas intervenciones no farmacológicas, algunas de ellas preventivas. Incluso si el daño de las etapas posteriores de la EA es imposible de curar o revertir, las investigaciones actuales ofrecen la esperanza de detener o retrasar los efectos de la enfermedad, y quizás identificar y prevenir la progresión en una etapa más temprana, incluso asintomática.
Como se supone que dijo Yogi Berra, "El futuro no es lo que solía ser". Y con respecto al tratamiento de la demencia, podemos esperar que el futuro brinde una mayor ayuda a las personas con demencia y a quienes las cuidan.
(Algunos de los artículos a continuación están disponibles solo en inglés)
James Ellison, MD recibió su diploma médico de la UCSF en el año 1978 y se formó como psiquiatra en el Hospital General de Massachusetts (1979-1982). También recibió su MPH de la escuela de salud pública de la universidad de Harvard (1993).
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